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美國藥品DMF制作與歸檔

一、項目簡介

　 　（1)名稱：藥物主文件，即Drug Master File (DMF)，是呈交FDA的存檔待審資料。免費備案。

　 　（2)用途：原料藥DMF屬于二類DMF，作為一種參閱性資料在FDA中心檔案室（Central Document Room，CDR）存檔，用于一種或多種臨床研究申請（IND）、創(chuàng)新藥申請（NDA）、簡化新藥申請（ANDA）、出口申請、以及上述各種申請的修正和補充。

　 　（3)法規(guī)依據(jù)：FDA并不強制要求企業(yè)遞交DMF文件，相應內容也可以在制劑申請時進行提交。

　 　（4)現(xiàn)狀：原料藥若以合法的身份進入美國市場，必須獲得FDA認可。美國的DMF文件庫是全世界制劑廠家廣泛參照的一個供應商資源庫，所以幾乎所有想讓產品推向國際的原料藥廠都進行DMF備案。一般首先取得DMF登記號，這樣，在制劑生產商向FDA提交注冊申請資料時，原料藥部分的資料可直接引用該原料藥的DMF文件登記號，并且在現(xiàn)場檢查時進行檢查。 

　 　在FDA批準制劑申請之前，原料藥生產企業(yè)必須通過FDA官員的現(xiàn)場檢查?，F(xiàn)場檢查的目的是確認原料藥生產現(xiàn)場是否符合ICH Q7 GMP(同時也必須符合FDA技術上的一些特殊要求)；確認原料藥生產現(xiàn)場是否與提交的DMF文件內容一致。 

　   　(5)目的：支持用戶向FDA提交的各種藥品申請，而同時又不愿將其化學和生產流程的保密資料抄報用戶。DMF持有者只需向用戶提供授權書，授權FDA在評審用戶的藥品申請時，對所涉及的DMF進行全面考查。 

二、美國DMF申請流程

　 　編制DMF注冊文件→遞交 FDA→形式審核→DMF備案號→ACTIVE活躍狀態(tài)→被引用，且 FDA通知繳費后→完整性審查→可被費用列表→現(xiàn)場檢查→通過檢查→原料藥生產廠商。

三、常見問題

1. 申請DMF要收費嗎？

　 　2012出臺的《仿制藥收費法案》，要求在2012年10月1日后首次被仿制藥引用的二類原料藥DMF，需要繳納DMF費，F(xiàn)DA對付費后的DMF作完整性審查（Completeness Assessment），此審查只檢查資料的完整性，不審核具體內容，通過完整性審查后的DMF會被收錄在“可被引用”列表中，并且FDA只會審評引用此列表中DMF的ANDA申請。最新2016年度二類原料藥DMF費用為$42,170，涉及到現(xiàn)場檢查時，每年現(xiàn)場費用$55,867，其GDUFA的費用表如下:

2. 取得備案號就是DMF通過FDA審核了嗎？

　 　FDA只對DMF做形式審查，事實上FDA既不“審批”已備案的DMF資料，也不對DMF資料發(fā)表同意或不同意的觀點。DMF資料上交后僅是編號備案。因此，在收到FDA“接收DMF通知”后，不要誤認為呈交的DMF“通過了FDA審批”。

只有當DMF的用戶向FDA申報制劑藥品申請（IND、NDA、ANDA）及其修正或補充后，F(xiàn)DA才開始審查有關的DMF資料，即審查這些資料是否符合FDA的安全性及其他要求。因為DMF審查是由其用戶的藥品申報而引起關聯(lián)性“審查”，即在授權下因申報IND、NDA、ANDA而接受審查，因此DMF資料本身不存在“批準”與“不批準”的問題。

　 　FDA在審查中如發(fā)現(xiàn)DMF存在問題，F(xiàn)DA會向DMF持有者發(fā)函，指出欠缺之處，并同時通知藥品申報者所參閱的DMF有欠缺。但FDA并不告知DMF的用戶有關DMF欠缺的詳細情況。對DMF的欠缺，F(xiàn)DA也僅僅是向DMF持有者指出而已，并不催促其改正。只要DMF存在問題，F(xiàn)DA是不會批準任何與其有關的藥品申請的。因此，藥品申報者為商業(yè)利益所迫，必然會積極地催促DMF持有者盡快改正欠缺，回復FDA。DMF持有者在改正欠缺并回復FDA后，還應立即通知用戶已回復了FDA之事實，并注明回復日期。

3. 指定DMF駐美代理人是否必須？

　 　雖然不是法定要求，但FDA強烈建議美國以外的DMF持有者指定在美國的代理人，以便于信息交流。美國境內的DMF持有者則不用指派代理人。

代理人的職權范圍應在代理人指派信上明確指出。應注意的是用"指派"（Appointment）而不要用“授權”（Authorization）。“授權”僅用于呈交FDA的授權書上。DMF的代理人不同于生產商注冊（Registration）和藥品登記（Listing）的代理人。當指派DMF駐美代理人時，DMF持有者應在指派信上明確描述代理人姓名、地址、職權范圍（行政管理和/或科學技術）。

4. DMF如何轉讓？

　 　如果DMF轉讓他人，原DMF持有者應向新持有者提供書面轉讓書，并發(fā)函通知FDA該所有權的轉讓。通知函上應注明生效日期、提供新持有者公司的名稱和地點、以及轉讓方負責人姓名、職務、并簽字。新的DMF持有者也應向FDA發(fā)函接受DMF的轉讓、更新DMF信息，并承諾履行所有前任DMF持有者的責任。

5. DMF的終止的途徑

　 ?。?）持有人提出申請;

　 　（2）當超過36個月，持有人未遞交年度更新報告時，F(xiàn)DA會發(fā)出“逾期通知信”，如果持有人未在90天內回應并遞交年度更新報告，F(xiàn)DA會關閉該DMF.

6. 如何激活關閉的DMF?

　 　重新遞交整套符合當前規(guī)范的DMF文件，且cover letter里說明是REACTIVATION?；蛘叱钟腥酥匦逻f交一份新的DMF

7. 電子遞交

　 　自2017年5月5日起，NDA, ANDA, BLA和master files都需通過eCTD遞交，商業(yè)IND自2018年5月5日起通過eCTD遞交。

　 　遞交通道：ESG上注冊獲得賬戶，詳見說明

　 　http://www.fda.gov/ForIndustry/ElectronicSubmissionsGateway/default.htm

8. 如何獲取DUNS number?

　 　免費獲取地址http://www.dnb.com/government/duns-request/duns-request-guide.html

9. 完整性審評（Completeness Assessment）內容包括哪些？

　 　當二類原料藥DMF所有人填寫仿制藥費用表（FDA表格3794）并繳納DMF費后，F(xiàn)DA將會對該DMF進行完整性審評，與全面的科學評估不同，完整性審評是為了確認DMF中的信息能否充分支持仿制藥的注冊，完整性審評的內容如下：

　 ?。?）該DMF的狀態(tài)是否為活躍？

　 ?。?）費用是否繳納？

　 ?。?）該DMF是否以前被審評過？

　 ?。?）該DMF是否只含一個活性物質？

　 ?。?）該DMF中是否含有行政信息？

　 ?。?）該DMF中的是否含有進行全面科學審評所需的所有信息？

　 ?。?）該DMF是否用英語書寫？ 　 

10. DMF費用必須holder支付嗎？

　 　FDA并不關心誰來付款，DMF費用可以由ANDA的贊助方支付也可以由DMF的持有方支付。

四、久順企管集團（中國 英國 愛爾蘭）的服務流程

　 　發(fā)出《客戶資料表》→評估（電話、郵件、現(xiàn)場）→出具合同和計劃表→簽訂合同→現(xiàn)場診斷→分析原因→美國DMF知識培訓→成立DMF工作小組→討論并制作DMF詳細計劃表→指導準備申報所需中文資料→制作eCTD文件等→翻譯制作相關格式英文文件→遞交DMF文件給FDA→指導完成相關缺陷補充→拿到DMF歸檔號→進行DMF年度更新→保持活躍狀態(tài)→當DMF被引用時，協(xié)助客戶進行完整性審核→該DMF進入可被引用列表→久順發(fā)出cGMP符合性評估→審查軟硬件狀況→指導并協(xié)助客戶進行整改→→組織國外專家進行原料藥cGMP預審→協(xié)助迎接FDA現(xiàn)場檢查→通過FDA現(xiàn)場檢查。